Stellt man sich eine Zelle wie eine Fabrik vor, dann sind Ribosomen jene „Maschinen“, die die Proteine herstellen. Die Bildung von neuen Ribosomen ist für sich schnell teilende Zellen besonders wichtig. „Normale“ Zellen können mit den vorhandenen Ribosomen länger haushalten. Schnellteilende Zellen – wie es etwa Krebszellen sind – brauchen aber permanent Nachschub: „Wenn wir hier die Neubildung von Ribosomen hemmen, könnte das ein vielversprechender Ansatzpunkt für die Entwicklung effektiver Medikamente zur Tumorbehandlung sein“, erklärt Helmut Bergler vom Institut für Molekulare Biowissenschaften der Universität Graz. Wie der Hemmstoff Diazaborin die Bildung neuer Ribosomen komplett zum Erliegen bringen kann, hat ein interdisziplinäres Forschungsteam nun gemeinsam gezeigt. Die Ergebnisse erscheinen heute im renommierten Online Fachjournal Nature Communications.
Durchgeführt wurde die Studie von Helmut Berglers Arbeitsgruppe in Kooperation mit dem Team um David Haselbach vom Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) und Victor-Valentin Hodirnau vom Institute of Science and Technology (IST). Die WissenschafterInnen haben sich dabei ein bestimmtes Protein genauer angeschaut. Es heißt Drg1 und gehört zu einer weit verbreiteten Enzym-Familie. Drg1 muss einen wichtigen Faktor von einer Ribosomen-Vorstufe ablösen und recyclen, damit dessen Reifung voranschreiten kann. „Die Hemmung von Drg1 durch Diazaborin erfolgt durch einen neuartigen Mechanismus und blockiert effizient die Entstehung neuer Ribosomen“, unterstreicht Erstautor Michael Prattes das Ergebnis der Studie.
In der Studie konnte das Forschungsteam erstmals auch die Struktur von Drg1 im Zusammenhang mit Diazaborin mittels cryo-Elektronenmikroskopie bestimmen. Dabei zeigte sich, dass Diazaborin - im Gegensatz zu anderen Hemmstoffen - eine direkte Bindung zum Nukleotid Co-Faktor eingeht. David Haselbach (IMP) erläutert die Relevanz der Ergebnisse für die medikamentöse Krebstherapie: „Bestimmte Proteine, die Drg1 ähnlich sind, spielen eine entscheidende Rolle im Leben von Krebszellen. Mit dem Wissen um die Wirkung des Hemmstoffs Diazaborin leisten wir einen wichtigen Beitrag für die weitere Entwicklung neuartiger Wirkstoffe in der Behandlung von Tumoren.“
Publikation: Prattes et.al. “Structural basis for inhibition of the AAA-ATPase Drg1 by diazaborine”. in: Nature Communications, Juni 2021, https://www.nature.com/articles/s41467-021-23854-x
